肾纤维化信号通路的中医药研究进展(1)
摘要 肾纤维化可表现为肾小球硬化、肾小管-间质纤维化、肾血管硬化及肾细胞外基质(ECM)堆积，与炎性细胞浸润，促炎因子分泌异常，以及肾脏固有细胞的损伤、活化，增殖，凋亡密切相关。肾纤维化涉及包括TGFβ1-Smad、MAPK、Wnt/β-catenin、PI3K/Akt/mTOR等多条信号通路，共同的效应分子又使各通路间有串话机制，目前尚无有效的药物控制。近10年来中医药在防治肾纤维化方面积累了丰富的经验，肾纤维化信号通路研究也成为筛选和研究中药作用机制和靶点手段。
关键词 肾纤维化;信号通路;中医药;研究进展
Abstract Renal fibrosis can be manifested as glomerular sclerosis，renal tubulointerstitial fibrosis，renal vascular sclerosis and renal extracellular matrix(ECM)accumulation，with inflammatory cell infiltration，abnormal secretion of pro-inflammatory factors，and damage to the kidney′s natural cells，activation，proliferation，and apoptosis are closely related.Renal fibrosis involves multiple signaling pathways including TGFβ1-Smad，MAPK，Wnt/β-catenin，and PI3K/Akt/mTOR，etc.The common effector molecule has a crosstalk mechanism between the pathways，and there is no effective drug to control.In the past 10 years，traditional Chinese medicine has accumulated rich experience in the prevention and treatment of renal fibrosis.The research on renal fibrosis signaling pathway has also become a mechanism and target means for screening and studying traditional Chinese medicine.
Key Words Renal fibrosis; Signaling pathway; Traditional Chinese medicine; Research progress
中图分类号：R256.5文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.05.005
肾纤维化(Renal Fibrosis，RF)是各种原因引起的慢性肾脏疾病(Chronic Kidney Disease，CKD)进展成为终末期肾病(End Stage Renal Disease，ESRD)是共同途径。既往的研究表明无论是肾小球硬化，肾小管-间质纤维化、肾血管硬化及肾细胞外基质(Extracellular Matrix，ECM)堆积，其核心病理环节主要与炎性细胞浸润，促炎因子分泌异常，以及肾脏固有细胞的损伤、活化，增殖，凋亡相关。RF是慢性炎性反应损伤过程，也是各类细胞因子、免疫细胞、炎性反应递质与肾脏固有细胞共同参与过程，其中细胞因子参与各类信号通路转导，胞核基因转录调控是RF主要原因之一。中医中药作用多靶点，多途径，近年来一些补气活血，解毒泄浊类的单方，验方在防控RF治疗方面积累了丰富的经验[1]，现综述如下。
1 TGFβ1-Smad信号传导通路
TGF-β1在肾脏固有细胞中均可表达，是多条信号通路的上游促诱或下游效应分子，作为肾脏最重要的促纤维化因子，一直是防治RF的研究热点[2]。TGFβ1所属的TGFβ超家族主要包括TGF-β，活化素(Activin)，和骨形态发生蛋白(Bone Morphogenic Protein，BMP)3大类，能调节细胞增生、分化、转化及凋亡。TGFβ受体有Ⅰ型受体(TβRⅠ)、Ⅱ型受体(TβR Ⅱ)和Ⅲ受体型(TβR Ⅲ)。TβRI和TβR Ⅱ为单次跨膜的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶受体，对TGFβ1-Smad信號传导起主要作用[3]。
胞质蛋白Smad家族有Smad1～8共8个成员，受体调节型Smads(R-Smad)，包括Smad1、Smad2、Smad3、Smad5、Smad8，其中Smad2、Smad3是TGFβ1信号传导的重要递质。Smad4为共有Smad(Co-Smad)蛋白，有保护稳定Smads多聚复合物的作用，活化R-Smads蛋白，并与胞核内靶基因结合[4]。Smad6、Smad7是抑制型Smads(I-Smads)，有阻断R-Smad活化，其中Smad7是TGFβ1-Smad信号的负性调节分子[5]。
TGFβ1先后与细胞表面的TβR Ⅱ、TβRⅠ结合形成四聚体复合物，继而复合物中的TβRⅠ型受体磷酸化Smad2/3，后者再与Smad4结合后转位至细胞核内，结合特定DNA序列，开启调控特异性靶基因的表达[6]。TGF-β/Smad3信号传导，加剧RF同时，有助于M2型巨噬细胞-肌成纤维细胞转化(MMT)，占α-SMA+肌成纤维细胞的60%以上，是纤维化肾脏中产生胶原的成纤维细胞的主要来源，GFP+嵌合小鼠的骨髓区室中Smad3的缺失可以阻止M2巨噬细胞转变为MMT[7]。, http://www.100md.com(杨晓萍 黄燕莉 王杰)
关键词 肾纤维化;信号通路;中医药;研究进展
Abstract Renal fibrosis can be manifested as glomerular sclerosis，renal tubulointerstitial fibrosis，renal vascular sclerosis and renal extracellular matrix(ECM)accumulation，with inflammatory cell infiltration，abnormal secretion of pro-inflammatory factors，and damage to the kidney′s natural cells，activation，proliferation，and apoptosis are closely related.Renal fibrosis involves multiple signaling pathways including TGFβ1-Smad，MAPK，Wnt/β-catenin，and PI3K/Akt/mTOR，etc.The common effector molecule has a crosstalk mechanism between the pathways，and there is no effective drug to control.In the past 10 years，traditional Chinese medicine has accumulated rich experience in the prevention and treatment of renal fibrosis.The research on renal fibrosis signaling pathway has also become a mechanism and target means for screening and studying traditional Chinese medicine.
Key Words Renal fibrosis; Signaling pathway; Traditional Chinese medicine; Research progress
中图分类号：R256.5文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.05.005
肾纤维化(Renal Fibrosis，RF)是各种原因引起的慢性肾脏疾病(Chronic Kidney Disease，CKD)进展成为终末期肾病(End Stage Renal Disease，ESRD)是共同途径。既往的研究表明无论是肾小球硬化，肾小管-间质纤维化、肾血管硬化及肾细胞外基质(Extracellular Matrix，ECM)堆积，其核心病理环节主要与炎性细胞浸润，促炎因子分泌异常，以及肾脏固有细胞的损伤、活化，增殖，凋亡相关。RF是慢性炎性反应损伤过程，也是各类细胞因子、免疫细胞、炎性反应递质与肾脏固有细胞共同参与过程，其中细胞因子参与各类信号通路转导，胞核基因转录调控是RF主要原因之一。中医中药作用多靶点，多途径，近年来一些补气活血，解毒泄浊类的单方，验方在防控RF治疗方面积累了丰富的经验[1]，现综述如下。
1 TGFβ1-Smad信号传导通路
TGF-β1在肾脏固有细胞中均可表达，是多条信号通路的上游促诱或下游效应分子，作为肾脏最重要的促纤维化因子，一直是防治RF的研究热点[2]。TGFβ1所属的TGFβ超家族主要包括TGF-β，活化素(Activin)，和骨形态发生蛋白(Bone Morphogenic Protein，BMP)3大类，能调节细胞增生、分化、转化及凋亡。TGFβ受体有Ⅰ型受体(TβRⅠ)、Ⅱ型受体(TβR Ⅱ)和Ⅲ受体型(TβR Ⅲ)。TβRI和TβR Ⅱ为单次跨膜的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶受体，对TGFβ1-Smad信號传导起主要作用[3]。
胞质蛋白Smad家族有Smad1～8共8个成员，受体调节型Smads(R-Smad)，包括Smad1、Smad2、Smad3、Smad5、Smad8，其中Smad2、Smad3是TGFβ1信号传导的重要递质。Smad4为共有Smad(Co-Smad)蛋白，有保护稳定Smads多聚复合物的作用，活化R-Smads蛋白，并与胞核内靶基因结合[4]。Smad6、Smad7是抑制型Smads(I-Smads)，有阻断R-Smad活化，其中Smad7是TGFβ1-Smad信号的负性调节分子[5]。
TGFβ1先后与细胞表面的TβR Ⅱ、TβRⅠ结合形成四聚体复合物，继而复合物中的TβRⅠ型受体磷酸化Smad2/3，后者再与Smad4结合后转位至细胞核内，结合特定DNA序列，开启调控特异性靶基因的表达[6]。TGF-β/Smad3信号传导，加剧RF同时，有助于M2型巨噬细胞-肌成纤维细胞转化(MMT)，占α-SMA+肌成纤维细胞的60%以上，是纤维化肾脏中产生胶原的成纤维细胞的主要来源，GFP+嵌合小鼠的骨髓区室中Smad3的缺失可以阻止M2巨噬细胞转变为MMT[7]。, http://www.100md.com(杨晓萍 黄燕莉 王杰)